Raccoon City’de yaşanan korkunç olaylardan yıllar sonra, sanal ortamda Beyaz Saray’ın gizli verilerine erişilmesi üzerine Federal Ajan Leon S. Kennedy olayı araştırmakla görevlendirilir. Ajan, Beyaz Saray’a gittikten bir süre sonra ışıklar aniden söner ve Beyaz Saray zombilerin saldırısına uğrar. Leon, bir SWAT ekibiyle birlikte saldırının üstesinden gelir. Gizli dosyanın Şangay’daki bir biyoloji laboratuvarıyla ilgili olduğu ortaya çıkmasından sonra Leon ve üç ajan ipuçlarını araştırmaya karar verir. Bu sırada TerraSave çalışanı Claire Redfield, mültecilere destek sağlamak için ziyaret ettiği bir ülkede genç bir adamın çizdiği gizemli bir resimle karşılaşır. Bir viral enfeksiyon kurbanı tasvir ediyor gibi görünen bu çizimden etkilenen Claire, kendi soruşturmasına başlar. Sonunda Penamstan iç savaşı sırasında yürütülen korkunç bir deney bulur. Leon ve Claire, her şeyin Penamstan’da başlamış olduğu akıl almaz bir gerçeğe yaklaşırlar…